CST، 34751S، MZ1

المُعدِّلات الكيميائية للدراسة في مجال البحث. معلومات استخدام المنتج يُقدَّم MZ1 على شكل مسحوق مُجفَّف بالتجميد. لتحضير محلول تركيزه 5 ملي مولار، يُذاب 5 ملغ من المسحوق في 997 ميكرولتر من ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO). يمكن أن تختلف تراكيز الاستخدام ومدة العلاج حسب التأثير المطلوب. تخزين يُحفظ المنتج المجفف بالتجميد في درجة حرارة -20 درجة مئوية، في مكان جاف. يبقى المنتج مستقرًا لمدة 24 شهرًا في حالته المجففة بالتجميد. بعد إذابته، يُحفظ في درجة حرارة -20 درجة مئوية ويُستخدم خلال شهرين للحفاظ على فعاليته. يُقسّم إلى حصص صغيرة لتجنب تكرار دورات التجميد والذوبان. خلفية مركب MZ1 هو مُحلِّل بروتيني مُستهدف للتحلل البروتيني (PROTAC) لبروتين BRD4 (بروتين 4 المحتوي على نطاق برومودومين) (1). يتكون MZ1 من مُثبِّط نطاق البرومودومين (JQ1) المرتبط برابط يستقطب إنزيم فون هيبل-لينداو (VHL) E3 يوبيكويتين ليغاز (1). يُعد هذا الإنزيم جزءًا من مُركَّب يعمل على تنظيم استجابة الخلية لمستويات الأكسجين واستهداف بروتينات مُحدَّدة للتحلل (2). من خلال الارتباط بهذا الإنزيم، ثم بنطاقات البرومودومين في BRD4، يُعلِّم MZ1 البروتين للتحلل (1). بروتين BRD4 هو مُنظِّم فوق جيني يُشارك في تنظيم التعبير الجيني والنسخ، وغالبًا ما يُلاحظ فرط نشاطه في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان الدم (3). تُعدُّ قدرة BRD4 على الارتباط بالهيستونات المُؤَسْتَلَة في المُحفِّزات والمُعزِّزات محورًا رئيسيًا في البحوث السريرية، حيث يُمكن أن تُؤدِّي هذه العمليات إلى نمو السرطان غير المُنضبط (3). كما ثبت أن MZ1 يمتلك تأثيرات مضادة للسرطان في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، حيث يؤدي تحلل BRD4 إلى انخفاض مستوى c-Myc، وهو أمر بالغ الأهمية لبقاء مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد (4). يبلغ متوسط ​​تركيز التثبيط النصفي (IC50) لـ BRD4 49 نانومتر. وهو فعال بتركيزات أقل تتراوح من 5 إلى 150 نانومتر (5).