CST، 54268S، TL12-186

المُعدِّلات الكيميائية للدراسة في مجال البحث. معلومات استخدام المنتج يُقدَّم المركب TL12-186 على شكل مسحوق مُجفَّف بالتجميد. لتحضير محلول تركيزه 5 ملي مولار، يُذاب 5 ملغ من المسحوق في 1.07 مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO). يمكن أن تختلف تراكيز الاستخدام ومدة العلاج حسب التأثير المطلوب. تخزين يُحفظ المجفف بالتجميد في درجة حرارة -20 درجة مئوية، في مكان جاف. يبقى المنتج الكيميائي مستقرًا لمدة 24 شهرًا في حالته المجففة بالتجميد. بعد إذابته، يُحفظ في درجة حرارة -20 درجة مئوية ويُستخدم خلال 3 أشهر للحفاظ على فعاليته. يُقسّم إلى حصص صغيرة لتجنب تكرار دورات التجميد والذوبان. خلفية TL12-186 هو مركب PROTAC (مركب هجين يستهدف التحلل البروتيني) متعدد الكينازات، يربط بين جزء بوماليدوميد الذي يستقطب بروتين سيربلون (CRBN) ومثبط كيناز متعدد الأهداف (1). يتنافس جزء المثبط مع الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) للارتباط بالموقع التحفيزي للكيناز. يُظهر TL12-186 ألفة ارتباط (IC50) تبلغ 12 نانومتر لبروتين CRBN. عند تركيز 1 ميكرومتر، يُحفز TL12-186 تثبيطًا لأكثر من 90% من 193 كينازًا، وفقًا لاختبار انتقائية الكيناز. عند إعطاء المركب TL12-186 بتركيز 100 نانومتر لمدة أربع ساعات في خلايا MOLM-14 وMOLT-4 البشرية، فإنه يُؤدي إلى تحلل 28 كينازًا بنسبة 50% أو أكثر، بما في ذلك BTK وPTK2 وPTK2B وFLT3 وAURKA/B وTEC وULK1 وITK، بالإضافة إلى تسعة أعضاء من عائلة CDK. يُعد هذا المركب ذا قيمة في تقييم قابلية الكينازات للتحلل في أنظمة نموذجية مختلفة. في إحدى الدراسات، أظهر نظام نموذجي للصفائح الدموية مُعالج بالمركب TL12-186 أن تحلل BTK يُوفر مزايا على التثبيط البسيط في منع التخثر (2). علاوة على ذلك، استُخدم المركب TL12-186 للتحقق تجريبيًا من صحة نموذج حسابي يتنبأ بأي من بقايا الليسين في الركيزة هي الأكثر عرضة لليوبيكويتين بواسطة بروتينات PROTAC المعتمدة على CRBN (3).