CST، 92443S، PRT-4165

المُعدِّلات الكيميائية للدراسة في مجال البحث. معلومات استخدام المنتج يُقدَّم PRT-4165 على شكل مسحوق مُجفَّف بالتجميد. لتحضير محلول تركيزه 10 ملي مولار، يُذاب 1 ملغ من المسحوق في 0.43 مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO). يمكن أن تختلف تراكيز الاستخدام ومدة العلاج حسب التأثير المطلوب. تخزين يُحفظ المجفف بالتجميد في درجة حرارة الغرفة، في مكان جاف. يبقى المنتج مستقرًا لمدة 24 شهرًا في حالته المجففة بالتجميد. بعد إذابته، يُحفظ في درجة حرارة -20 درجة مئوية ويُستخدم خلال 3 أشهر للحفاظ على فعاليته. يُقسّم إلى حصص صغيرة لتجنب تكرار دورات التجميد والذوبان. خلفية يثبط الجزيء الصغير PRT-4165 نشاط إنزيم E3 ليغاز Bmi1/Ring1A (IC50 = 3.9 ميكرومتر)، ويمنع إضافة اليوبيكويتين إلى إنزيم توبويزوميراز Top2α، ويغير تموضع Bmi1 من الأجسام النووية إلى تموضعات نووية وسيتوبلازمية أكثر انتشارًا (1). كما يثبط PRT-4165 كلاً من Ring1A وRNF2 (Ring1B)، اللذين يُشكلان جزءًا من نشاط إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز الخاص بالمركب الكابت للبوليكومب 1 (PRC1). تلعب إضافة اليوبيكويتين إلى الهستونات بواسطة PRC1 دورًا هامًا في إصلاح الحمض النووي وكبت الجينات، وقد يكون لها دور في تحديد مصير الخلايا وتطور السرطانات البشرية. أدى علاج الخلايا بـ PRT-4165 إلى تثبيط عملية إضافة اليوبيكويتين إلى H2A في الخلايا وفي مواقع تلف الحمض النووي، مما نتج عنه تأخر في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) وضعف الاستجابة للإجهاد السام للخلايا (2). كما أدى علاج خلايا سرطان الدم بـ PRT-4165 إلى كبح نمو الخلايا وخفض مستوى التعبير عن بروتينات إشارات NOTCH (3). وعزز علاج الخلايا الجذعية الجنينية البشرية المتمايزة بـ PRT-4165 التمايز العصبي، مما يشير إلى إمكانية استخدام تنظيم Ring1B لتوجيه الخلايا الجذعية نحو مصير عصبي مبكر (4). أسماء بديلة 2-(3-بيريدينيل ميثيلين)-1H-إندين-1،3(2H)-ديون